刘医院本文刊选自《ESCCardiovascular中文版》第4期。原文出处：H.Nabietal.,Antithrombotictreatmentandmajoradversecardiaceventsafterbleedinginpatientswithmyocardialinfarction:aretrospectiveanalysisofnationwideregistrydata.EuropeanHeartJournal-CardiovascularPharmacotherapy()6,14–21.
目的这项研究的目的是描述心肌梗死（myocardialinfarction，MI）患者发生出血事件后对抗栓治疗的使用情况，以及相关的主要不良心脏事件（majoradversecardiacevents，MACE）风险。
方法和结果使用丹麦全国性注册数据，识别在MI后1年内因出血事件住院的患者，并确定其在出血时以及出血后第90天和天使用包括阿司匹林、氯吡格雷和/或维生素K拮抗剂（vitaminKantagonists，VKA）在内的抗栓治疗的情况。根据指南，将患者分为四组：预期治疗、减药治疗、停止治疗或强化治疗。通过Cox比例风险模型评估出血后第1年内发生MACE（缺血性卒中、MI或死亡）的风险。研究共纳入例MI后发生出血的患者。出血后第90天时，接受预期抗栓治疗、减药治疗、强化治疗和无抗栓治疗的患者分别为（31.7%）、（39.2%）、（4.9%）和（24.3%）例。共有（19.2%）例患者发生主要不良心脏事件。以双联抗血小板治疗为参照，经校正的MACE风险比分别为：阿司匹林1.81（1.06~3.09）、氯吡格雷1.08（0.64~1.82）、VKA1.08（0.47~2.48）、VKA+阿司匹林1.97（0.95~4.07）、VKA+氯吡格雷0.26（0.03~1.91）、三联抗栓治疗1.73（0.50~5.95）和无抗栓治疗1.93（1.11~3.36）。
结论多数MI患者在发生出血事件后减少或停止其抗栓治疗。出血后接受阿司匹林单药治疗或无抗栓治疗的患者发生MACE的风险较高。需要进一步研究发生出血后的最优抗栓治疗策略。
引言
抗栓治疗是急性心肌梗死（myocardialinfarction，MI）患者的治疗基石。早期侵入性冠状动脉造影和血运重建的策略结合抗血小板治疗可降低复发性血栓事件的发生率和死亡率。此外，很多MI患者同时具有口服抗凝（oralanticoagulation，OAC）治疗的适应证，即心房颤动（atrialfibrillation，AF）或心脏机械性人工瓣膜，因此抗栓药物的联合应用非常普遍。除希望得到的抗栓作用外，抗栓药物治疗同时伴有出血风险的增高，使用抗栓药物数量的增加和某些特定药物组合的使用会导致出血风险进一步增高。一些随机试验显示，MI患者30天内的大出血风险为1%~8%，而观察性研究显示出血发生率甚至高达12%。
众所周知，已发生出血事件的患者在出血后再次发生血栓事件和死亡的风险更高。有学者指出，停用抗栓药物导致的血小板功能和凝血活性进行性恢复可能是潜在机制之一。但关于MI患者发生出血事件后临床应用抗栓治疗的研究很少。并且，目前仍未明确出血后的抗栓治疗策略是否与复发性血栓事件和死亡风险之间存在关联。
这项研究的目的是描述MI患者发生出血事件后的抗栓治疗，并评估相关的主要不良心脏事件（majoradversecardiacevents，MACE）的风险。
方法
数据来源
这项研究是使用四个全国性注册系统的数据进行的，通过唯一的个人身份证号在个人级别链接至以下注册系统：（i）丹麦国家患者注册系统：包含医院的入院以及相关的出院诊断信息，并按照国际疾病分类（ICD-8和ICD-10）的标准提供。（ii）丹麦药品统计局注册（国家处方注册）系统：拥有自年以来所有领药处方的信息，包括关于配药日期、总数量、规格和国际解剖学治疗学及化学分类系统（anatomicaltherapeuticchemicalclassificationSystem，ATC）代码的信息。（iii）丹麦户籍注册系统：拥有每位丹麦公民的生存状态、住址、迁移和血统的信息。（iv）丹麦死因注册系统：包含自年以来的死亡相关信息。
伦理学
在丹麦，无法识别个人身份的注册研究不需伦理学认可。该研究经丹麦数据保护局批准（第-58-号；内部参考：GEH-，组号）。
研究人群
通过使用丹麦国家患者注册系统，我们识别出年至年间因首次MI入院（ICD-10代码I21或I22）的年龄≥30岁的患者。研究入选在MI后一年内因发生出血事件入院的患者。入选日期为因出血入院当天的日期。将因出血事件入院定义为收入院且同时伴有出血诊断（出血诊断的ICD-10代码见在线补充材料，附录I）。选择MI后1年的时间段是因为在这段时期内推荐患者进行强化抗栓治疗。排除在发生出血事件时未接受抗栓治疗的患者。将无治疗定义为无领药处方/既往领药处方中无目标药物片剂。此外，还排除了出血后90天内死亡的患者，目的是避免生存时间偏倚。研究流程图如图1所示。
合并症与药物治疗
根据修正的安大略省急性MI死亡率预测规则，使用出血前一年内的住院数据定义合并症。由于心力衰竭诊断的敏感性低，故将在入院前90天内袢利尿剂的领药处方作为心力衰竭的替代判断标准。如患者有降糖药领药处方，则视为患有糖尿病。使用丹麦操作代码KFNG02和KFNG05，按照经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention，PCI）操作对患者进行分类。如在出血事件发生前天内存在处方配药，则按照基线药物治疗（血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、降糖药、PPI、NSAIDs、袢利尿剂、安体舒通和他汀类药物）进行评估。同样，使用抗栓药物处方评估抗栓治疗方案。由于入选时期为年至年，故仅有5.4%的MI患者在MI后接受普拉格雷/替格瑞洛或NOAC治疗，为了提高患者人群的一致性，我们选择将这些患者排除。[AQ：请写出NOAC、PPI，NSAIDs的全称（如有必要）。]
终点
研究定义了以下终点：
⑴在以下时间点进行的抗栓治疗：基线时、出血后90天内首次接受抗栓治疗时、出血后第90天和出血后第天。
⑵将接受的抗栓治疗与预期治疗相比较：将患者分为以下几组：预期治疗、减药治疗、无治疗或强化治疗。在基线、出血后首次接受抗栓治疗时、出血后第90天和第天时评估正在进行的抗栓治疗。
定义预期方案时使用以下标准：
抗血小板治疗：根据指南，预期在诊断MI后进行为期12个月的双联抗血小板治疗（dualantiplatelettherapy，DAPT）。12个月后，除非有OAC适应证，否则预期患者接受终身的阿司匹林或氯吡格雷单药治疗。如患者在MI后第1年内接受择期PCI，则在PCI日期后将DAPT延长6个月。
口服抗凝治疗：对入选时诊断为机械心脏瓣膜、复发性肺栓塞/深静脉血栓形成（≥1起事件）和/或AF且CHA2DS2-VASc评分≥1分的患者，预期终身使用OAC治疗。对首次发生肺栓塞或深静脉血栓形成的患者，预期进行6个月的OAC治疗（CHA2DS2-VASc的诊断代码和定义见在线补充材料，附录1）。
联合使用抗血小板和口服抗凝治疗：如果在诊断MI时同时伴有OAC的适应证，则预期将在MI后进行为期1年的OAC联合DAPT治疗。如在MI后出现口服抗凝治疗的适应证，或该适应证是暂时性的（首次发生肺栓塞/深静脉血栓形成），则应对预期治疗时间做出相应调整。
在定义减药治疗时使用以下标准：如患者实际接受的抗栓药物治疗少于预期，则归类为减药治疗（在线补充材料，图S2）。强化治疗：如患者实际接受的抗栓药物治疗较预期更多，则将其归类为强化治疗（在线补充材料，图S2）。
⑶相关的MACE风险：相关的MACE风险定义为：在出血后第1年（自出血后90天算起）发生复发性MI、缺血性卒中或全因死亡。定义见在线补充材料的附录[23]。在发生首次事件时，对患者进行审查。
补充分析
对自出血后第90天起的复发性出血事件进行了一项亚组分析。使用与基线相同的ICD-10出院代码定义复发性出血事件（在线补充材料，附录I）。在发生首次事件时，对患者进行审查。
此外，还对基线时联合或未联合OAC治疗的患者进行了一项亚组分析，并评估相关结局。
统计学分析
将分类变量以数量和百分率的形式表示，将连续变量以均值/标准差或中位数/四分位数间距的形式表示。在出血后90天内首次接受抗栓治疗时、出血后第90天和第天时评估出血后抗栓治疗。已完成对更短间隔（出血后第30天和60天时的抗栓治疗）的敏感性分析，但由于处方时长差异很大，故选择90天的间隔。为了评估MACE的风险，我们使用了两种不同的Cox比例风险模型。其中一种纳入抗血栓药物暴露组，并将其作为时变协变量。患者住院期间，医院提供的药物治疗。使用该模型，仅在服用相应的抗栓药物或无治疗时，将每个暴露组的患者视为处于风险之下。每次允许每例患者进入一个药物暴露组；但按照以往的做法，也有可能基于领药处方变更暴露组。分析中校正了相关协变量，如年龄组、性别、合并症、合并用药和PCI状态等。由于显示非线性分布，将纳入分析的年龄归入60岁、60~70岁、70~80岁和80岁的年龄组。第二种模型纳入出血后的抗栓治疗信息，将其分为以下几类：无变化、停用、减药或强化治疗。该模型校正了年龄组、性别、合并症、合并用药和PCI状态的影响。对该模型不存在相关相互作用进行了检验，并确认有效。将结果以风险比和95%可信区间的形式列出。
使用SAS9.4版本（SASinstituteInc.,Cary,NC,USA）进行所有统计学分析。
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