心脑血管疾病
心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病的通称。
近年来，人们对自己的身体健康越来越重视，不少人每年都会做健康体检。然而越来越多人的体检报告上，出现了这样的字眼：心率不齐、心跳过快、高血压、高血脂等等。顶级医学杂志《Thelancet》上发表了一篇关于中国人主要死因的回顾性文章，列举了导致中国人死亡的十大因素——和许多人认为癌症是头号杀手不一样，心脑血管疾病才是头号杀手：排名第一的中风、排名第二的缺血性心脏病及排名第十的高血压性心脏病，加起来占据了中国人死亡因素的一半以上。在所有死亡因素中，心脑血管疾病约占40%，相当于每5例死亡中有2例死于心脑血管疾病。可以说，当前心脑血管疾病已经成为了国人的顶级杀手，其造成的死亡人数远远超过了癌症死亡人数。
心脑血管疾病因其“四高一多”（发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多）的特点成为我国居民的头号杀手。我国每年患心脑血管疾病的人数达2.9亿，平均每5个成年人中就有1人患有心脑血管疾病；我国每年因心脑血管疾病死亡的人数达万，平均每10秒钟就有1人死于心脑血管疾病。
心血管疾病以高血压、冠心病、心肌梗死为代表；脑血管病以脑梗塞、脑出血等脑血管意外为代表。提到心脑血管疾病，大多数人认为只有老年人才需要注意，但临床数据表明，心脑血管疾病已逐步呈现低龄化聚集趋势，越来越多的年轻人因抽烟、熬夜、久坐、饮食不当等不良生活习惯患上心脑血管疾病，严重危害生命健康，所以防治心脑血管疾病已成为保障人类健康的头等大事。
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从预防角度来看，心脑血管疾病相关检测成为了重中之重。从临床检测和基因检测精准评估个体发生各种心脑血管疾病的风险，实现疾病的早检测、早发现、早预防和早治疗。
临床检测：
心电图或动态心电图：心电图是常规检查项目，可检查获得心肌缺血，心律失常等心脏问题。它快速简单安全，能让患者在短时间内知道心脏问题；个别患者还可以选择做24小时动态心电图检测。
心脏彩超：心脏彩超是唯一能动态显示心腔内结构、心脏搏动和血液流动的仪器，对人体没有损伤。探头就像摄像机的镜头，将探头放在胸前来回移动，随着探头的转动，心脏的各个结构清晰地显示在屏幕上。心脏彩超也是唯一能直观显示瓣膜病变的仪器，通过彩超的测量，医生可了解瓣膜病变的程度以决定保守治疗还是手术治疗。心肌病是近年来发病率逐渐上升的疾病，心肌的增厚、心腔的扩大都要依赖彩超来判断；对冠心病，彩超能直观显示心肌的运动状况及心功能，向临床医生提示心肌缺血的部位。
动脉粥样硬化检查：大多数心脑血管疾病是由动脉粥样硬化引起，所以此项检查能初步判断动脉情况以及动脉硬化的程度。动脉粥样硬化实验诊断是指利用实验室检查了解机体脂质代谢及血糖、肾功能等的异常情况，从而为动脉粥样硬化的诊断、鉴别诊断及判断预后提供依据。
冠状动脉造影：被认为是诊断冠心病的金标准。冠心病患者通过这项检查能快速判断冠状动脉情况，尤其是需要放置支架或者放置后查看恢复情况的患者。不过因为冠状动脉造影属于有创检查，检查时有风险，所以只有高度怀疑疾病的患者才需要做此项检查。
颈动脉彩超：颈动脉彩超不仅能清晰显示血管内中膜是否增厚、有无斑块形成、斑块形成的部位、大小、是否有血管狭窄及狭窄程度、有无闭塞等详细情况，还能进行准确的测量及定位，对检测动脉的血流动力学结果进行分析。
颈动脉超声检查：有助于确定缺血性脑血管病患者颈动脉粥样斑块的性质和稳定性，尤其在显示动脉壁结构的变化上有优势，为动脉粥样硬化的早期预防和治疗提供客观的依据。
基因检测：
APOE基因：APOE基因与阿尔茨海默症、晚发型老年痴呆疾病发生有密切相关，参与体内脂质代谢，影响血脂水平，导致心脑血管疾病风险增加，影响他汀类药物的降脂疗效。
MTHFR基因：MTHFR基因与血同型半胱氨酸Hcy浓度升高密切相关，根据不同基因型补充叶酸，作为心脑血管疾病的一级预防，以降低脑卒中和栓塞疾病发生风险。
ALDH2基因：ALDH2基因与增加食道癌、口咽癌和胃癌、冠心病和心肌梗死等风险有关，基因突变者建议慎用或不用硝酸甘油，改用其他药物。
CYP2C19基因：CYP2C19基因与冠心病发生发展、心脑血管疾病个体化药物治疗疗效相关，影响氯吡格雷抗血小板反应性，影响患者的心脑血管复发与预后。
治
在心血管疾病的药物治疗方面，结合药物基因组学的研究，从基因角度评估个体化药物治疗的效果，临床上更安全、高效地使用多种药物，降低不良反应发生风险，减少治疗费用。此外，随着药物基因组学研究的深入，开展与药物疗效相关的基因多态性检测，可以为临床选择合适的药物种类及药物剂量提供遗传证据，能极大地提高心血管药物使用的安全有效性。
氯吡格雷
大量的研究和长期的临床实践表明氯吡格雷联合阿司匹林在急性冠状动脉综合症（ACS）尤其是经皮冠状动脉介入术（PCI）患者中具有显著的抗栓治疗作用。氯吡格雷是一种抗血小板药物，广泛用于急性冠脉综合征、缺血性脑血栓、闭塞性脉管炎和动脉硬化及血栓栓塞引起的并发症。氯吡格雷是一种前体药物，只有通过机体代谢才会产生具有活性的抗血小板代谢产物，而位于肝脏中的CYP2C19酶在其代谢过程中起重要作用。
CYP2C19的不同基因型影响其编码酶的活性及氯吡格雷的代谢速率，进而影响疗效及副作用。美国FDA在年3月发布了氯吡格雷抵抗的“黑框警告”：应用氯吡格雷后出现主要心血管不良事件与CYP2C19无功能的等位基因有关。编码CYP2C19的基因具有高度多态。CYP2C19*2/*3等位基因是导致酶活性完全丧失或显著降低的等位基因，*17则为功能获得等位基因。具有一个功能丧失等位基因的个体被认为是中间代谢者，而那些具有2个功能丧失功能等位基因的个体被认为是代谢缺失者。与具有正常酶活性的广泛代谢者相比，中间代谢者和代谢缺失者可能导致氯吡格雷活性代谢物浓度降低，血小板聚集抑制作用减弱，有氯吡格雷抵抗风险，继发心血管事件的风险增加。
CPIC已发布CYP2C19基因检测和氯吡格雷个体化治疗的指南，用于指导那些已经知道CYP2C19基因型或者临床医师选择要做CYP2C19基因分型的患者个体化用药：如果急性冠状动脉综合征ACS/PCI患者携带CYP2C19强代谢或超强代谢基因型（*1/*1、*1/*17和*17/*17），推荐使用氯吡格雷标准剂量；携带CYP2C19功能缺失基因型的患者，在没有禁忌证的前提下，建议使用其他抗血小板药物（如普拉格雷或替格瑞洛）；携带CYP2C19*17/*17或CYP2C19*1/*17基因型的患者，由于出血风险增加，需要时刻观察出血事件是否发生。
华法林
华法林（Warfarin）是最常用的治疗和预防血栓栓塞性疾病的口服抗凝药物。虽然疗效明确，但由于其剂量范围（治疗窗）窄、个体剂量变异大，华法林的剂量调整尤为困难。华法林应用不当会导致栓塞或出血等严重并发症，是急诊室就诊最常见的原因之一。华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，降低患者体内作为凝血辅因子的还原性维生素K水平，达到抗血栓的作用。维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1（VKORC1）的基因多态性与华法林的敏感性相关，携带-A位点的个体对华法林敏感且需更低剂量的华法林。华法林是由S-华法林对映体和R-华法林对映体组成的消旋体，S-华法林对VKORC1的抑制作用是R-华法林的3-5倍，其第一阶段主要通过CYP2C9代谢。相比于野生型CYP2C9*1，CYP2C9*2或*3杂合子或突变纯合子只需要较低剂量华法林，即可达到相似的抗凝水平，但需要更多的时间来达到稳定的INR，而且华法林治疗出血风险较大。CYP4F2是肝脏中主要的维生素K1氧化酶，催化维生素K1代谢为维生素D，限制维生素K在体内的过度积蓄。我国汉族人研究建议CYP4F2*3（c.GA）等位基因携带者的华法林剂量需要提高8%~11%。在年，FDA将华法林的药物基因组信息加进药物标签，并推荐在华法林治疗前进行基因检测。FDA建议华法林日剂量表：
基于中国人群的华法林初始用药剂量计算公式：
华法林稳定剂量D(mg/day)=[1.+0.×(VKORC1-AG)+0.×(VKORC1-GG)–0.×(CYP2C9*1*3)–0.×(CYP2C9*3*3)-0.Age+0.×BSA+0.×AVR+0.×Sex+0.
×Smokinghabit+0.×Atrialfibrillation+0.×Aspirin-0.×Amiodarone]2
注解：VKORC1或CYP2C9表示为该基因型时取值为1，否则取值为0；Age表示年龄，取整岁；BSA表示体表面积，BSA=0.×身高+0.×体重-0.；AVR表示当患者置换了主动脉瓣膜时取1；Sex表示当患者性别为男时取1，为女时取0；Smokinghabit表示有吸烟史时取值为1，不吸烟时取值为0；Atrialfibrillation表示患者合并有房颤时取值为1，不合并有房颤患者取值为0；Aspirin表示患者同时服用阿司匹林时取值为1，不服用时取值为0；Amiodarone表示患者同时服用胺碘酮时取值为1，不服用时取值为0。
阿司匹林
阿司匹林是一种水杨酸衍生物，主要通过抑制环氧合酶阻碍前列腺素的合成，从而影响血栓素发挥抗血小板聚集作用，禁用于活动性溃疡或者其他引起的消化道出血、血友病或血小板减少症。GPIIIPIA1/A2检测结果为TT型，阿司匹林药物应答相对CC型和TC型可能更明显；PEAR1检测结果为AG型，阿司匹林用药后血小板聚集相对GG型可能降低，心梗风险可能增加；PTGS1检测结果为AA型，阿司匹林较敏感，心血管事件发生率较低。GP1BA检测结果为TT型，阿司匹林抵抗风险低；LTC4S检测结果为AC型，阿司匹林用药后荨麻疹风险增加。
在我国复发性卒中及心脑血管疾病研究中，阿司匹林抵抗率、半抵抗率和敏感率分别为20.4%，4.4%和75.2%。阿司匹林主要不良反应是消化系统损害、血液系统损害、泌尿系统损害和皮肤损害等，表现为消化道溃疡及出血、血管性紫癜、血小板减少、肾损害、皮肤过敏等。精准医学临床研究证据，揭示了阿司匹林的药效与不良反应，除了受上述病理、生理、环境因素影响外，也受患者自身的基因特征影响。将患者基因特征纳入，让我们得以更全面、更准确地把握影响阿司匹林药效和不良反应的因素，并能根据明确的指征实施精准治疗。阿司匹林抗血小板药效相关的基因位点有GPIIIaPlA1/A2、PEAR1、PTGS1、GP1BA，与阿司匹林不良反应相关的基因位点有LTC4S。
评分1-2.5：阿司匹林低应答者，结合血小板功能检测和临床情况，建议换药或者单用mg以上剂量；
评分3-5：阿司匹林中间应答者，建议单用剂量mg，应密切随访，注意患者再发心脑血管事件；
评分5-7：阿司匹林高应答者，可按指南推荐给予阿司匹林用药治疗，建议单用剂量75~mg。
他汀类药物
长期血脂高能够引发心脑血管疾病，常见的并发症有脑梗塞、脑中风、冠心病、心肌梗死、心力衰竭等。高血脂的主要表现是甘油三酯和血清总胆固醇偏高，血清总胆固醇偏高能够形成动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化能够引起心脑血管疾病，严重情况下会出现猝死，致死率非常高。《中国成人血脂异常防治指南年修订版）》指出，“他汀类药物是血脂异常药物治疗的基石；推荐将中等强度的他汀作为中国血脂异常人群的常用药物。”
他汀类药物（简称“他汀”）是临床使用最为广泛的降脂药，对抑制心脑血管疾病也有显著作用，但其疗效具有明显的个体差异，在部分人群中，他汀会引起肌肉*性，严重者出现横纹肌溶解症。SLCO1B1基因是他汀导致不良反应的关键因素，突变型从血液中摄取他汀进入肝脏的能力降低，引起血药浓度上升，增加横纹肌溶解症或肌病的发生风险。ApoE基因是高脂蛋白血症及动脉粥样硬化性血管病的易感候选基因，E4携带者他汀降脂疗效低于非携带者。具体用药指导详见下表：
他汀类药物用药指导（根据文献及指南整理，仅供参考）：
叶酸
高血压是导致卒中最重要的危险因素，中国高血压人群中75%伴高同型半胱氨酸（Hcy）。中国高血压患者普遍存在高同型半胱氨酸、低叶酸现象。Hcy水平平均升高1.93μmol/L，卒中的发生率增加26%。降低Hcy水平可显著降低高血压人群卒中的发生率。大量研究表明，相较仅使用依那普利片的患者，使用依那普利叶酸片的患者，5年可显著降低卒中20%相对发生率。我国高血压防治指南（）将Hcy≥15μmol/L作为高血压重要的危险分层因素，并建议在对高血压患者诊断的同时筛查Hcy，以针对性治疗。Hcy是蛋氨酸的中间代谢产物，是一种含有巯基的*性氨基酸。Hcy有3种代谢途径，其中一条重要途径为以5-甲基四氢叶酸为底物，经蛋氨酸合成酶和维生素B12的催化过程。5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶。
（MTHFR）还原5,10-亚甲基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸，是其形成的关键因素，因此MTHFR活性降低或叶酸缺乏都会导致Hcy代谢受阻，引起体内Hcy水平的升高。研究表明，MHTFR基因第五个外显子上的（）位mRNA上一个C/T多态，引起MTHFR基因编码的蛋白质第个氨基酸由Ala（A）变为Val（V），是影响该酶活性的一个重要因素，导致酶活性和热稳定性下降。若以个体携带CC基因型时其MTHFR活性为%，携带CT基因型酶活性则为CC基因型酶活性的71%，携带TT基因型酶活性只有CC基因型酶活性的34%，因而阻碍叶酸代谢，引起高同型半胱氨酸血症发生。
总结
很多心脑血管方面的疾病在早期都不会表现出明显症状，因为此时血液仍可从未堵塞处流通，正常行使其物质能量运输职责。但斑块可能会因为血流冲刷、外界诱因刺激等脱落，然后随血液流动到其他堵塞的地方或者血管本来就狭窄的地方，导致血管彻底堵塞。这些疾病发生在冠状动脉就是心梗；发生在脑动脉就是脑梗；发生在肾动脉就是肾衰竭；发生在视网膜动脉就是失明了。
心血管疾病患者治疗有效与否的关键在于用药。虽然临床上心脑血管药物种类繁多，但药物总体有效率不足60%，例如：
1）30%-70%的患者对他汀类降脂药无应答；
2）10%-30%的患者对降压药无应答；
3）抗心律失常药物长期应用的疗效一般在50%；
4）阿司匹林可以预防心血管疾病，但人中可能只有一半获益，其他人获益不明显，甚至还会引起胃出血、脑出血等。
治疗效果差异很大的主要原因在于每个人的遗传基因、性别、身高体重、所处环境、生活方式等均不相同，导致药效差别较大。目前临床上常规使用的抗凝药、抗血小板药、降脂药、血管扩张药等普遍存在个体差异——基因的多态性显著影响药物的疗效及*副作用。
因此，在精准医学的背景下，临床用药遵循治疗指南的同时需要考虑个体差异；因为指南针对的是群体，而个体差异决定每个患者的具体。通过基因检测、个体用药基因检测及后天综合因素分析，制定个体化治疗方案，一方面可以减少治疗用药及相应的*副作用，另一方面可以节约医疗成本。
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